Θεραπεία

Το GIST εμφανίζεται σε διάφορες μορφές οι οποίες κυμαίνονται από μικρούς, σχεδόν μη ανιχνεύσιμους όγκους 1-2 cm, σε μεγάλους απομονωμένους εγχειρήσιμους όγκους, σε αιμορραγικούς όγκους που προκαλούν διάτρηση και σε μεταστάσεις σε όλο το μήκος του γαστρεντερικού σωλήνα σαν πέρλες. Όλα τα GISTs είναι κακοήθη και έχουν την τάση επέκτασης σε όλο το σώμα. Σε γενικές γραμμές, η έγκαιρη διάγνωση σε πρώιμο στάδιο και η εξειδικευμένη θεραπεία και διαχείριση συχνά οδηγεί σε καλύτερα αποτελέσματα και βελτιώνει την πρόγνωση. Υπάρχουν τρία στάδια της νόσου: • Τοπικά εντοπισμένος, χειρουργήσιμος πρωτοπαθής όγκος (χωρίς μεταστάσεις) • Ανεγχείρητος όγκος/μεταστατικός (προχωρημένος) • Υποτροπή = εμφάνιση μεταστατικής νόσου ενώ βρίσκεται υπό θεραπεία Η θεραπευτική στρατηγική θα πρέπει να συζητείται στο ογκολογικό συμβούλιο το οποίο περιλαμβάνει παθολογοανατόμο, ακτινολόγο, χειρουργό και παθολόγο-ογκολόγο, όπως και γαστρεντερολόγο, πυρηνικό ιατρό, αλλά και άλλες ειδικότητες αν απαιτούνται. Η στατηγική εξαρτάται από το στάδιο της νόσου, την εντόπιση του πρωτοπαθή όγκου και των μεταστάσεων, τις μεταλλάξεις γονιδίων και τη γενικότερη κατάσταση του ασθενούς. Τοπικά εντοπισμένο GIST Ειδικά στα μικρά GIST, η ολική αφαίρεση τους είναι η βάση της θεραπείας, εκτός κι αν με το χειρουργείο αναμένεται σημαντική θνητότητα. Η ονομαζόμενη R0 εκτομή (πλήρης αφαίρεση του όγκου) είναι σημαντικός παράγοντας για την πρόγνωση. Επομένως, χειρουργήσιμοι όγκοι πρέπει πάντα να αφαιρούνται χειρουργικά, αν η πλήρης εξαίρεσή τους είναι εφικτή. Κίνδυνος υποτροπής και ερώτημα για επικουρική (adjuvant) θεραπεία Υπάρχει σημαντικός κίνδυνος υποτροπής: Περισσότεροι από τους μισούς ασθενείς εμφανίζουν υποτροπή της νόσου ή ανάπτυξη μεταστάσεων μετά από πλήρη εξαίρεση. Για αυτό και γίνεται εκτίμηση κινδύνου για να καθοριστεί αν ενδείκνυται προληπτική (επικουρική) θεραπεία ή ο ασθενής χρειάζεται απλά μακρά χρονικά διαστήματα παρακολούθησης. Εκτίμηση κινδύνου: Ένας αριθμός παραμέτρων πιστεύεται ότι οδηγεί στην υποτροπή. Η σύγχρονη μέθοδος αξιολόγησης της πιθανότητας υποτροπής είναι μια μέθοδος εκτίμησης κινδύνου που προτάθηκε το 2006 από τον αμερικανό παθολογοανατόμο Miettinen. Η συγκεκριμένη μέθοδος αξιολογεί το μέγεθος του όγκου, το ρυθμό διαίρεσης των κυττάρων (μιτωτικός δείκτης) αλλά και την εντόπιση του όγκου. Η απόφαση αν κάποιος ασθενής χρειάζεται ή όχι να λάβει προληπτική (=επικουρική) θεραπεία εξαρτάται από το αποτέλεσμα της εκτίμησης κινδύνου. Ασθενείς με υψηλό κίνδυνο υποτροπής πρέπει να λαμβάνουν επικουρική θεραπεία σε αντίθεση με τους χαμηλού κινδύνου. Στους ενδιάμεσου κινδύνου η απόφαση θα πρέπει να λαμβάνεται εξατομικευμένα. Ο αντικειμενικός στόχος αυτής της στρατηγικής είναι να μειωθεί ο κίνδυνος υποτροπής και να εξασφαλιστεί το όφελος του χειρουργείου. Σκοπός είναι να εξαλειφθούν πιθανά παραμένοντα καρκινικά κύτταρα που δεν είναι ορατά ή μετρήσιμα, ή μικρομεταστάσεις. Για την ώρα το μόνο φάρμακο που έχει λάβει έγκριση για μετά το χειρουργείο ως επικουρική θεραπεία είναι το: imatinib (Gleevec®/Glivec®). Εισαγωγική θεραπεία (neo-adjuvant) Το imatinib μπορεί επίσης να χορηγηθεί στο πλαίσιο της λεγόμενης εισαγωγικής θεραπείας. Αυτό σημαίνει ότι το φάρμακο δίνεται πριν το χειρουργείο. Αυτό συνήθως συμβαίνει: – σε μεγάλους, ανεγχείρητους όγκους – σε περίπτωση που ασθενής χρειάζεται να υποβληθεί σε εκτεταμένο χειρουργείο με πιθανές σημαντικές μετεγχειρητικές επιπλοκές Η εισαγωγική θεραπεία προτείνεται με σκοπό να βελτιώσει την αρχική κατάσταση για το χειρουργείο: πρέπει να καταστήσει τον όγκο εξαιρέσιμο και/ή να ελαχιστοποιήσει το πεδίο του χειρουργείου. Πρέπει να δίνεται για τουλάχιτον 4 με 6 μήνες με στόχο τη μέγιστη δυνατή ανταπόκριση πριν τη χειρουργική εξαίρεση. Είναι αξιοσημείωτο ότι ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών επωφελείται από αυτού του τύπου θεραπεία με αποτέλεσμα το χειρουργείο να είναι πολύ λιγότερο εκτεταμένο απ’ ότι αρχικά αναμενόταν. Μεταστατικό GIST Μέχρι το 2000, ο μόνος τρόπος αντιμετώπισης ακόμα και του προχωρημένου GIST ήταν το χειρουργείο. Καθώς το GIST βελτίωνε την αντοχή του τόσο στην παροδοσιακή χημειοθεραπεία όσο και στην ακτινοβολία ήταν πολύ δύσκολο να αντιμετωπιστεί: Ο μέσος χρόνος επιβίωσης της μεταστατικής νόσου ήταν 12 μήνες. Το 2002, το Imatinib (Gleevec®/Glivec®) εγκρίθηκε για τη θεραπεία του c-kit (CD117)-θετικού ανεγχείρητου GIST αλλά και για το μεταστατικό GIST σε ενήλικες. Είναι η πρώτη “μοριακή στοχεύουσα θεραπεία” στην αγορά για τον καρκίνο. Αυτό σημαίνει ότι φάρμακο επηρεάζει μόνο εκείνα τα κύτταρα που έχουν υψηλής έκφρασης στόχους, σε αντιδιαστολή με τις συμβατικές χημειοθεραπείες που επηρεάζουν όλα τα ταχέως πολλαπλασιαζόμενα κύτταρα στο σώμα. Οι στόχοι του imatinib στους ασθενείς με GIST είναι δύο υποδοχείς αυξητικού παράγοντα που ονομάζονται ΚΙΤ και PDGFRa. Στο 90-95 % των ασθενών με GIST, μεταλλάξεις σε ένα από αυτά τα δύο γονίδια ανιχνεύονται. Αυτές οι μεταλλάξεις είναι υπεύθυνες για τη μη ελεγχόμενη διαίρεση των κυττάρων που οδηγεί στν καρκίνο. Το imatinib στοχεύει αυτές τις μεταλλάξεις και επομένως σταματάει την ανάπτυξη του όγκου. Το imatinib στη δόση 400mg/μέρα (800mg/μέρα σε ειδικές περιπτώσεις) είναι η καθιερωμένη πρώτη γραμμή θεραπεία και πρέπει να ξεκινάει μόλις επιβεβαιωθεί η διάγνωση του μεταστατικού ή ανεγχείρητου GIST. Λόγω της μεγάλης αποτελεσματικότητας και καλής ανεκτικότητας, μπορεί να συνεισφέρει σημαντικά στο προσδόκιμο ζωής, αλλά και στην ποιότητα ζωής. Το αν είναι πιθανό ή όχι ένας ασθενής να ανταποκριθεί στη θεραπεία εξαρτάται από τις μεταλλάξεις του πρωτοπαθή όγκου. Είναι συνεπώς σαφές για ακόμα μια φορά ότι η ανάλυση μεταλλάξεων είναι εξαιρετικά σημαντική. Imatinib Sunitinib KIT Exon 9 800 mg Καλή Exon 11 Καλή Κακή PDGFR Exon 12 Καλή Όχι δεδομένα Exon 18 (without D842V) Καλή? Όχι δεδομένα Exon 18 (D842V) Όχι Όχι Exon 18 (D842Y) Καλή (Εργαστήριο) Όχι δεδομένα Wild type GIST Κακή ως ικανοποιητική Καλή Μέχρι σήμερα, η αξία της μεταστασεκτομής σε ασθενείς υπό θεραπεία δεν είναι διεκρινισμένη: δεν υπάρχουν δεδομένα για πιθανά πλεονεκτήματα ή μειονεκτήματα από αυτήν την παρέμβαση. Η σταρτηγική αυτή θα πρέπει να δοκιμαστεί σε κλινικές μελέτες. Πρόοδος νόσου κατά τη διάρκεια της θεραπείας Παρά την υψηλή αποτελεσματικότητα του imatinib στα GIST, παρατηρείται δυστυχώς υποτροπή της νόσου μετά τα δύο ή τρία χρόνια. Αυτό λέγεται αντίσταση στο imatinib. Όταν αυτό συμβαίνει συγκεκριμένα μέτρα πρέπει να ληφθούν: 1. Επιβεβαίωση ότι είναι όντως υποτροπή της νόσου και αποκλεισμός άλλων αιτιών πχ, θέματα συμμόρφωσης, αλληλεπίδραση με άλλα φάρμακα κτλ. 2. Διευκρίνιση αν αυτό συμβαίνει σε πολλά σημεία (=συστηματική υποτροπή) ή μόνο στον πρωτοπαθή όγκο (=τοπική υποτροπή). Πριν την αλλαγή της θεραπείας, επιπλέον επιλογές τοπικής αντιμετώπισης πρέπει να εκτιμηθούν. Τέτοιες θεραπείες περιλαμβάνουν: ραδιοσυχνότητες (RFA), λέιζερ με διάμεση θερμοθεραπεία (LITT) και επιλεγμένη ακτινοβολία (SIRT). Καθώς οι θεραπείες είναι περιορισμένες είναι ζωτικής σημασίας να ωφεληθούν οι ασθενείς από όλες τις διαθέσιμες θεραπείες αν είναι εφικτό με μία αποδεκτή ποιότητα ζωής. Αν η υποτροπή επιβεβαιωθεί, υπάρχουν διαφορετικές επιλογές: • Έμπειροι ιατροί, εξειδικευμένοι στα GIST προτείνουν εξατομικευμένο θεραπευτικό πλάνο, πχ αν η υποτροπή είναι πολύ αργή. Σε αυτήν την περίπτωση η “περίμενε και βλέπε” προσέγγιση μπορεί να είναι μια επιλογή. Αυτό σημαίνει πολύ στενή παρακολούθηση για προόδο νόσου μέχρι που να είναι απαραίτητη η αλλαγή της θεραπείας ή προκύψουν νέες επιλογές από κλινικές μελέτες. • Κλιμάκωση της δόσης του imatinib: συνήθως το πρώτο βήμα μετά την επιβεβαίωση της υποτροπής είναι αύξηση της δόσης στα 800mg/μέρα. Περίπου ένας στους τρεις ασθενείς εμφανίζουν υποτροπή ξανά. • Σε περίπτωση αντίστασης στο imatinib (ή μη ανεκτικότητας), ένας υποδοχέας τυροσινικής κινάσης το Sunitinib (Sutent®) είναι ακόμα μία αποτελεσματική θεραπεία. Σε αντίθεση με το imatinib – συνεχιζόμενη θεραπεία -, το sunitinib είναι θεραπεία ανά κύκλους με 6 βδομάδες τον κάθε κύκλο (4 βδομάδες θεραπεία, 2 βδομάδες κενό) χορηγούμενο σε δόση 50 mg/μέρα. Ωστόσο, στην καθημέρα κλινική πράξη η συνεχής θεραπεία (χωρίς διαλείμματα) επίσης χρησιμοποιείται στη δόση 37.5mg/μέρα. Ασθενείς με GIST με πρωτοπαθή μετάσταση στο εξόνιο 9 ή χωρίς ανίχνευση μετάλλαξης (“άγριος τύπος”) μπορεί να επωφεληθούν από το sunitinb για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα. • Το Regorafenib/Stivarga® εγκρίθηκε σε πολλές χώρες για θεραπεία ασθενών με ανεγχείρητο GIST που δεν έχουν παραπάνω όφελος από το imatinib ή το sunitinib. Η καθιερωμένη δόση του stivagra είναι 160 mg για 3 βδομάδες και ακολούθως 1 βδομάδα χωρίς θεραπεία. • Αν η πρόοδος νόσου επιμένει, πολλοί εξειδικευμένοι στα GIST ιατροί προτείνουν δύο επιπλέον ουσίες (Nilotinib/Tasigna® και Sorafenib/Nexavar®), αν και δεν έχουν λάβει έγκριση για τη θεραπεία του GIST. Αυτός ο τρόπος χορήγησης ονομάζεται “εκτός ενδείξεως”. Ωστόσο, έχουν δείξει αποτελεσματικότητα σε κλινικές μελέτες. Η χορήγηση αυτών των εκτός ενδείξεως φαρμάκων απαιτεί τη συγκατάθεση ανάμεσα στο θεράποντα ιατρό και τον ΕΟΦ • Συμμετοχή σε κλινικές μελέτες.